早期给药是关键？超高剂量注射用Rozebalamin® 25毫克甲钴胺在日本获批上市：目前肌萎缩渐冻症蕞强治疗方案？

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早期给药是关键？超高剂量注射用Rozebalamin® 25毫克甲钴胺在日本获批上市：目前肌萎缩渐冻症蕞强治疗方案？

2022 年 5 月，该药物获得孤儿药资格认定，并于 2024 年 1 月提交了新药申请，从而获得此次批准。

2024年9月24日，注射用 Rozebalamin® 25 毫克”（甲钴胺）在日本获得治疗ALS的许可： 用于减缓肌萎缩侧索硬化症功能障碍的进展。

2024年11月21日，卫材宣布，肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）治疗药物注射用ROZEALAMIN®25毫克甲钴胺已在日本上市，并被列入日本国家医疗保险药品价格名录。

Rozebalamin治疗ALS疗效如何？

该药的获批主要是基于基于JETALS（日本超高剂量甲基钴胺素治疗ALS的早期试验）研究的结果。JETALS是一项前瞻性、多中心、安慰剂对照、双盲、随机的III期研究，由日本医学研究与发展署资助，在24个三级神经学中心进行。共有128名ALS患者在发病一年内被随机以1:1的比例分配，接受肌肉注射甲钴胺50毫克或安慰剂，每周两次，持续16周。主要终点是16周后ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）总分的变化。

主要终点为观察期结束至治疗期第16周时ALSFRS-R总分的变化，甲钴胺50mg组变化为-2.7[95%可信区间（CI）：-3.9，-1.5]，安慰剂组变化为-4.6[95%CI：-5.8，-3.4]，变化差异为2.0（95%CI：0.4，3.5；p=0.012），验证了甲钴胺50mg优于安慰剂。4个月连续给药，显著抑制疾病进展，抑制率43%!

安慰剂组药物不良反应发生率为1.6 %（1/64例），甲钴胺50mg组为7.7%（5/65例）。甲钴胺50mg组观察到的药物不良反应有便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT间期延长、皮疹，发生率各为1.5%（1/65例）。

甲钴胺是临床常用药物，肌肉注射的剂量通常为1mg/日，也就是说如果天天肌肉注射，每月可以注射30mg。而Rozebalamin这种新的剂型，相当于每月给予400mg，这个剂量与30mg相比，的确可以称得上超高剂量。

该研究发表在《JAMA Neurology》上。

关于Rozebalamin：

产品名称：注射用Rozebalamin ® 25 mg

中文名：注射用罗兹巴明

通用名称：甲钴胺用途：减缓肌萎缩侧索硬化症功能障碍的进展

用法用量：成人甲钴胺的常用剂量为每天 50 mg，每周两次，肌肉注射。

包装：Rozebalamin® 注射剂 25 毫克 8 瓶

关于Rozebalamin（通用名：甲钴胺，研发代码：E0302）

甲钴胺已获批准并以 Methycobal ®的名称上市销售，这是一种 500 µg 的甲钴胺注射剂，用于治疗维生素 B12 缺乏引起的周围神经病变和巨幼细胞性贫血。甲钴胺还获批以片剂（250 µg 和 500 µg）和细颗粒剂（0.1%）的形式销售，用于治疗周围神经病变。尽管甲钴胺对抗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的作用机制尚不清楚，但非临床研究表明，甲钴胺可能通过神经保护作用和神经轴突再生发挥功效。

自 1990 年代以来，由厚生劳动省特定疾病治疗研究项目资助的神经退行性疾病研究小组已经开始对超高剂量甲钴胺治疗 ALS 进行临床研究。每日肌肉注射 25 毫克和 50 毫克甲钴胺（分别为甲钴胺批准剂量的 50 倍和 100 倍）的短期和长期试验表明，超高剂量甲钴胺可能对 ALS 产生临床效果，卫材随后从 2006 年开始进行 II/III 期临床试验（研究 761）。

卫材于 2015 年 5 月提交了超高剂量甲钴胺用于治疗 ALS 的新药申请，但在日本药品和医疗器械管理局 (PMDA) 表示需要进行额外的临床试验后，卫材于 2016 年 3 月撤回了该申请。

在研究者发起的 III 期试验 JETALS 中获得良好结果后，经与德岛大学协商，卫材于 2024 年 1 月在日本提交了治疗 ALS 的新药申请，并最终获得此次批准。

早期给药是关键：

在JETALS实验前，针对大剂量甲钴胺治疗渐冻症已经进行了一些试验(NCT00444613) ，效果却不肯定。在这些试验数据的分析过程中，研究者发现其中病程短的患者可能才有受益。所以，JETALS只招募了发病1年之内的患者，并得到了十分可喜的结果。延缓疾病进展速度43%意味着什么？这部分患者的生存期可能会被延长600天左右，这个效果可以说把其他的渐冻症用药如力鲁唑（延长生存期90天）压在地上摩擦。

其实对于渐冻症患者，以及许多神经变性病患者，尤其是缺乏特异性药物的，我也经常习惯的给予甲钴胺口服，价格低廉，机制合理。但是常规剂量可能确实疗效微乎其微。大剂量甲钴胺治疗渐冻症的研究始于20世纪80年代，当时有研究报告发现大剂量甲钴胺给药对肌阵挛有缓解效果，梶教授注意到该效果后，开始在京都大学进行临床研究，并在调任到德岛大学后继续进行，历经多次失败的临床试验，最终在JETALS实验中于早期患者中显示出了令人满意的疗效，执着的过程令人钦佩。

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